Theo đó, Chủ tịch Ủy ban bên cạnh nhiệm vụ chỉ đạo toàn diện việc thực hiện chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn của Ủy ban và các nhiệm vụ quan trọng khác do Thủ tướng Chính phủ giao như chiến lược, kế hoạch công tác 5 năm của Ủy ban và các chương trình, đề án, dự án, nhiệm vụ quan trọng, phức tạp, nhạy cảm về nội dung hợp tác sông Mê Công và phần lưu vực sông Mê Công thuộc lãnh thổ Việt Nam; đã ủy quyền nhiều nhiệm vụ quan trọng của Ủy ban cho các Phó Chủ tịch, đặc biệt là cho Bộ trưởng, Phó Chủ tịch Thường trực trong đó có chỉ đạo toàn bộ hoạt động của cơ quan chuyên trách duy nhất của Ủy ban là Văn phòng Thường trực Ủy ban sông Mê Công Việt Nam.

Ủy ban sẽ ban hành Hướng dẫn lấy ý kiến về các hoạt động khai thác, sử dụng, quản lý và bảo vệ tài nguyên nước và tài nguyên liên quan trên lưu vực sông Mê Công, bao gồm cả các lưu vực sông Cửu Long và sông Sê San - Srêpốk trước khi trình các cơ quan nhà nước có thẩm quyền.

Đối với Văn phòng Thường trực có nhiệm vụ là xác lập và vận hành một Hệ thống quản lý văn bản và hồ sơ điện tử của Ủy ban nhằm đảm bảo hiệu quả điều hành của Lãnh đạo Ủy ban, việc chia sẻ thông tin giữa Văn phòng Thường trực và các thành viên Ủy ban, đặc biệt là các Ủy viên ở địa phương… nhằm hướng tới một “Tổ chức lưu vực sông điện tử”.

Các Ủy viên Ủy ban đại diện cho các Bộ, ngành và địa phương thành viên theo chức năng, nhiệm vụ của mình giúp Chủ tịch Ủy ban chỉ đạo các cơ quan liên quan thuộc Bộ, ngành và địa phương mình, phối hợp với Văn phòng Thường trực trong tổ chức thực hiện các nhiệm vụ của Ủy ban; lồng ghép các nhiệm vụ của Ủy ban liên quan đến các hoạt động khai thác, sử dụng và bảo vệ tài nguyên nước và các tài nguyên liên quan trên lưu vực sông Cửu Long và lưu vực sông Sê San - Srêpốk trong các chiến lược, chương trình, đề án, dự án của Bộ, ngành, địa phương mình...

Chánh Văn phòng Thường trực Ủy ban, là Ủy viên Ủy ban duy nhất làm việc chuyên trách, có nhiệm vụ trình Lãnh đạo Ủy ban các chiến lược, kế hoạch, chương trình, đề án và báo cáo của Ủy ban theo thẩm quyền; Tổ chức triển khai thực hiện công tác tham mưu, giúp việc, công tác tổng hợp, báo cáo, tổ chức việc triển khai thực hiện các nhiệm vụ của Ủy ban; Giúp Chủ tịch Ủy ban, Phó Chủ tịch Thường trực duy trì quan hệ cộng tác và trao đổi thông tin, báo cáo với các Bộ, ngành và địa phương thành viên của Ủy ban, quan hệ đối ngoại với các quốc gia, các Đối tác Phát triển và các tổ chức quốc tế theo phân công.

Về chế độ làm việc và quan hệ công tác, Quy chế quy định rõ Hội nghị toàn thể Uỷ ban sông Mê Công Việt Nam được tổ chức định kỳ vào Quý IV hằng năm. Ngoài các phiên họp định kỳ, Chủ tịch Ủy ban hoặc Phó Chủ tịch Thường trực sẽ triệu tập các cuộc họp chuyên đề hoặc họp để giải quyết công việc phát sinh đột xuất của Ủy ban khi có các nhiệm vụ phát sinh đột xuất cần giải quyết. Nguyên tắc ra quyết định của Uỷ ban (kể cả góp ý của Ủy ban) dựa trên nguyên tắc biểu quyết đa số, khi có ít nhất 2/3 (hai phần ba) tổng số thành viên Uỷ ban được hỏi ý kiến có ý kiến đồng ý. Khi lấy ý kiến, Ủy ban cũng áp dụng các nguyên tắc của Chính phủ, là nếu không có ý kiến trả lời sau một thời gian quy định thì được coi là có ý kiến đồng ý.